קבוצת טיפול תרופתי התוויות רפואיות התוויות נגד בקסטר עלון לצרכן אנדוקסן בקסטר 50 מ"ג טבליות מצופות אנדוקסן בקסטר 200 מ"ג אבקה לתמיסת הזרקה

Transkript

1 1 בקסטר עלון לצרכן אנדוקסן בקסטר 50 מ"ג טבליות מצופות אנדוקסן בקסטר 200 מ"ג אבקה לתמיסת הזרקה אנדוקסן בקסטר 500 מ"ג אבקה לתמיסת הזרקה אנדוקסן בקסטר 1 ג' אבקה לתמיסת הזרקה CYCLOPHOSPHAMIDE בקסטר אנדוקסן בקסטר 50 מ"ג טבליות מצופות אנדוקסן בקסטר 200 מ"ג/ 500 מ"ג/ 1 ג' אבקה לתמיסת הזרקה קבוצת טיפול תרופתי חומר אנטינאופלסטי מקביל לחרדל חנקני התוויות רפואיות טיפול ציטוסטטי התוויות נגד אין לתת אנדוקסן בקסטר לחולים הסובלים מ: רגישות יתר למרכיב הפעיל, למטבוליטים שלו או לאחד מן החומרים הבלתי פעילים בתרופה ליקוי חמור בתפקוד מוח העצם )בייחוד בחולים שקיבלו טיפול מקדים בחומרים ציטוטוקסיים ו/או טיפול בקרינה(. 1 עמוד מתוך 20

2 2 דלקת שלפוחית השתן )cystitis( חסימה של מוצא השלפוחית, זיהומים פעילים במהלך הריון והנקה אזהרות הנוגעות לשימוש גורמי סיכון לרעילות כתוצאה משימוש בציקלופוספמיד ותוצאותיהם, כמתואר בסעיף זה ובסעיפים אחרים, עשויים להוות התוויות נגד כאשר התרופה משמשת לטיפול במצבים שאינם מסכניחיים. במצבים אלו, יש לערוך הערכה אינדיבידואלית של הסיכונים/ היתרונות הצפויים. אזהרות רעילות בכליות ובדרכי השתן במהלך טיפול בציקלופוספמיד הובחנו מקרים של דלקת דמית בשלפוחית השתן, דלקת אגן הכליה, דלקת השופכה ודם בשתן )המטוריה(. במקרים הבאים חלה גם התפתחות של כיב/נמק בשלפוחית השתן, לייפת/ כוויצה (contracture( וגידולים משניים. רעילות במערכת השתן )Urotoxity( עלולה לדרוש את הפסקת הטיפול. במקרה של לייפת, דימום או גידולים משניים ייתכן כי תידרש כריתת שלחוף השתן.)Cystectomy( קיימים דיווחים על מקרים של רעילות במערכת השתן שהסתיימו במוות. רעילות במערכת השתן עלולה לקרות הן במהלך טיפול קצר והן במהלך טיפול ממושך בציקלופוספמיד. דיווחים מעידים על דלקת דמית בשלפוחית השתן גם לאחר מתן מנה אחת של ציקלופוספמיד. טיפול בקרינה או טיפול עוקב או מקביל ב'בוסולפן' )busulfan( עלול להגביר את הסיכון לדלקת דמית בשלפוחית השתן הנובעת משימוש בציקלופוספמיד. ככלל, דלקת שלפוחית השתן היא מצב סטרילי בתחילה, אך מושבות חיידקים משניות עלולות להתפתח. טרם תחילת הטיפול, חובה לפתוח חסימות במוצא דרכי השתן או לטפל בהן, בדלקת שלפוחית השתן ובזיהומים. טיפול הולם ביורומיטקסן )שם גנרי( או הידרציה חזקה, עשוי להפחית באופן מובהק את תדירות וחומרת הרעילות בשלפוחית השתן. יש לוודא כי החולה מרוקן את שלפוחית השתן במרווחי זמן קבועים. אם במהלך טיפול ב'אנדוקסן בקסטר' מזוהה דלקת שלפוחיתהשתן המלווה בדימום מועט או רב בשתן, יש לעכב את הטיפול ב'אנדוקסן בקסטר' עד חזרת המצב לקדמותו. ככלל, דבר זה יתרחש מספר ימים לאחר הפסקת מתן התרופה, אך הדלקת בשלפוחית השתן עלולה להימשך. באופן כללי, במקרים של דלקת דמית בשלפוחית השתן, יש צורך להפסיק את הטיפול ב'אנדוקסן בקסטר'. ציקלופוספמיד נמצא קשור גם לרעילות בתאי הכליה לרבות נמק חריף של האבוביות. דיווחים על טיפולים בציקלופוספמיד מצביעים גם על קשר למיעוט נתרן בדם )hyponatermia( הקשור לעליה בכמות המים הכוללת בגוף ולהרעלת מים, וכן על קשר למקרים 2 עמוד מתוך 20

3 3 של תסמונת דומה ל SIADH )תסמונת ההפרשה הלא תואמת של הורמון נוגדהשתנה( שהסתיימו במוות. בחולים הסובלים מליקויים בתפקוד הכליות יש לבצע מעקב צמוד במהלך הטיפול ב'אנדוקסן בקסטר' לאיתור תאי דם אדומים וסימנים אחרים לרעילות בדרכי השתן/ בכליות )עיינו גם ב"המלצות לשינוי מינון בחולים עם איספיקת כבד או כליות" בפרק העוסק ב"מינון, שיטה וזמן מתן התרופה"(. דיכוי מח העצם, דיכוי המערכת החיסונית, זיהומים ככלל, השימוש באנדוקסן בקסטר, בדומה לכל חומר ציטוסטטי אחר, צריך להיעשות בזהירות רבה במטופלים חלשים או זקנים, ובאנשים שטופלו קודם לכן בהקרנות. גם חולים שמערכת החיסון שלהם מוחלשת, כגון חולים הסובלים מסוכרת, מחלות כבד או כליה כרוניות, צריכים להיות תחת השגחה צמודה. טיפול בציקלופוספמיד עלול לגרום לדיכוי מח העצם ולדיכוי ניכר בתגובה חיסונית. הטיפול עלול לגרום לדיכוי מוגבר של מח העצם, בייחוד בחולים שקיבלו קודם לכן טיפול כימותרפי ו/או טיפול בהקרנות ובחולים עם תפקוד כלייתי לקוי. דיכוי מח עצם הנובע מטיפול בציקלופוספמיד עלול לגרום ללויקופניה )מיעוט כדוריות דם לבנות(, נויטרופניה )מיעוט נויטרופילים(, תרומבוציטופניה )מיעוט טסיות בדם( )שנמצא קשור לסיכון גבוה יותר לדימום( ואנמיה. דיכוי חריף של המערכת החיסונית גרם לזיהומים חמורים שהסתיימו לעתים במוות. דווח גם על אלח דם והלם זיהומי. זיהומים שדווחו עם טיפול בציקלופוספמיד כוללים גם דלקת ריאות וזיהומים אחרים שמקורם חיידקי, פטרייתי, נגיפי, חדתאי (protozoal( וטפילי. הטיפול עלול לעורר מחדש זיהומים רדומים. דווח על פעולה מחודשת של זיהומים מסוימים שמקורם בגורמים חיידקיים, פטרייתיים, נגיפיים, חדתאיים או טפיליים. יש לטפל בזיהומים כראוי. על פי שיקול דעתו של הרופא המטפל, בחלק ממקרי הנויטרופניה, ניתן להתוות טיפול אנטי חיידקי מונע. במקרה של קדחת נויטרופנית ו/או לויקופניה, יש לתת טיפול אנטיביוטי ו/או אנטי פטרייתי מונע. אם יש צורך בטיפול בציקלופוספמיד, יש להשתמש בו בזהירות בחולים עם ליקוי חמור בתפקוד מח העצם, ובחולים עם דיכוי חמור של המערכת החיסונית. בחולים הסובלים מזיהום חריף או עלולים לפתח זיהום כזה, שימוש בציקלופוספמיד עלול להתברר כבלתי מתאים או שיהיה צורך להפסיקו, או להקטין את המינון שלו. באופן תיאורטי, הירידה במספר תאי הדם ההיקפיים ובמספר הטסיות והזמן הדרוש להתאוששות גבוהים יותר ככל שהמינון הניתן גבוה יותר. ספירה נמוכה של תאי דם לבנים וטסיות דורשת בדרך כלל זמן התאוששות של שבוע עד שבועיים מתחילת הטיפול. מח העצם מתאושש מהר יחסית וערכי ספירת הדם חוזרים לנורמה בדרך כלל תוך 20 יום. 3 עמוד מתוך 20

4 לפיכך, רצוי שכל החולים יהיו תחת בקרה המטולוגית קפדנית במהלך הטיפול, ויבצעו ספירות דם באופן סדיר. טרם נתינת כל מנת תרופה, בהתאם למרווחי הזמן שנקבעו, ובמידת הצורך מדי יום, יש לבצע ספירת תאי דם לבנים וטסיות ולבדוק רמות המוגלובין. משך הטיפול יש לבצע בדיקת כדוריות דם לבנות באופן סדיר; בתחילת הטיפול מדי 57 ימים, וכאשר הספירות נמוכות מ 3000 /ממ 3 מדי יומיים )עיינו גם בפרק העוסק ב"מינון, שיטה וזמן מתן התרופה"(. אם הטיפול ב'אנדוקסן בקסטר' אינו חיוני לחלוטין, אין לתת אותו לחולים שספירת תאי הדם הלבנים WBC( ) שלהם נמוכה מ 2500/pl. ו/או ספירת הטסיות שלהן נמוכה מ.50,000/pl. מומלץ גם לעקוב באופן סדיר אחר המשקעים בשתן למציאת נוכחות אפשרית של כדוריות דם אדומות. 4 רעילות ברקמת הלב, שימוש בתרופה בחולים הסובלים ממחלת לב במהלך טיפול בציקלופוספמיד, דווח על דלקת שריר הלב ועל דלקת קרום ושריר הלב, המלוות לעתים בתפליט פריקרדיאלי ניכר וטמפונדה קרדיאלית העלולים לגרום לאיספיקת לב, אי ספיקת לב חמורה, ולעתים אף להסתיים במוות..(hemorrhagic myocarditis( בדיקה היסטופתולוגית מצביעה בעיקר על דלקת דמית בשריר הלב אפקט משני לדלקת דמית בשריר הלב הוא נמק ברקמת שריר הלב הידוע גם כדימום לתוך שריר הלב.)hemopericardium( רעילות חמורה בשריר הלב נצפתה לאחר מתן מנה אחת של ציקלופוספמיד במינון נמוך מ 20 מ"ג/ק"ג. לאחר חשיפה לתוכניות טיפול הכוללות ציקלופוספמיד, דווח על הפרעת קצב עלחדרית )לרבות פרפור ורפרוף פרוזדורי( וכן על הפרעת קצב חדרית )לרבות הארכה חמורה במרווחי QT הקשורה לטאכיאריתמיה חדרית( בחולים עם או בלי תסמינים אחרים של רעילות ברקמת הלב. הודגם כי שימוש בציקלופוספמיד במינון גבוה בזקנים ובחולים שקיבלו בעבר טיפול בהקרנות לרקמת הלב ו/או טיפול מקביל באנתרציקלין או בפנטוסטטין או בחומרים אחרים נוגדי רעילות )עיינו בפסקה 4.5( עלול להגביר את ההשפעה הרעילה של אנדוקסן בקסטר על רקמת הלב. בעניין זה, חובה לבדוק אלקטרוליטים באופן סדיר ולשים לב במיוחד לחולים עם רקע של מחלות לב. רעילות ריאתית בזמן הטיפול בציקלופוספמיד או לאחריו דווח על דלקת ריאות ועל לייפת ריאתית. דווח גם על מחלה חסימתית של ורידי הריאה disease( (venoocclusive pulmonar y וסוגים אחרים של רעילות ריאתית. דווח על רעילות ריאתית שגרמה לאיספיקה ריאתית. בעוד שהיארעות רעילות ריאתית הקשורה לציקלופוספמיד הנה נמוכה, הפרוגנוזה לחולים אינה טובה. תחילתה המאוחרת של דלקת ריאות )למעלה מחצי שנה מתחילת הטיפול בציקלופוספמיד( נמצאה קשורה, ככל הנראה, לשיעור התמותה הגבוה. דלקת ריאות יכולה להתפתח שנים לאחר הטיפול בציקלופוספמיד. רעילות ריאתית חמורה דווחה לאחר קבלת מנה אחת של ציקלופוספמיד. 4 עמוד מתוך 20

5 5 גידולים משניים בהתייחס לטיפול ציטוסטטי באופן כללי, גם טיפול בציקלופוספמיד נושא סיכון לגידולים משניים שתוצאותיהם מתבטאות מאוחר יותר. stretch urine ( טיפול זה מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן בצינורות הובלת השתן (stream כמו גם שינויים לא תקינים במח העצם המתפתחים בחלקם ללוקמיה חמורה. גידולים אחרים שדווחו בעקבות שימוש בציקלופוספמיד או טיפול בציקלופוספמיד כוללים לימפומה, סרטן בלוטת התריס וסרקומות. במקרים מסוימים, הגידול המשני מתפתח מספר שנים לאחר סיום הטיפול בציקלופוספמיד. גידולים דווחו גם בעקבות חשיפה תוךרחמית. ניתן להקטין את הסיכון לסרטן שלפוחית השתן על ידי מניעת דלקת דמית בשלפוחית השתן. מחלה חסימתית של ורידי הכבד liver( )Venoocclusive disease of the מחלה חסימתית של ורידי הכבד )Vold( דווחה בחולים שטופלו בציקלופוספמיד. טיפולים להפחתת העומס הגידולי )cytoreductive( כהכנה להשתלת מח עצם, לרבות ציקלופוספמיד בשילוב הקרנה אינטגרלית integral(,)irradiation בוסולפן או חומרים אחרים, זוהו כגורם העיקרי להתפתחות Vold )עיינו בפסקה 4.5(. לאחר טיפול להפחתת עומס גידולי, התסמונת הרפואית מתפתחת מבחינה קלינית שבוע עד שבועיים לאחר ההשתלה ומתאפיינת בעליה מהירה במשקל, כבד מוגדל )hepatomegaly( בלוויית כאבים, מיימת ויתר בילורובין בדם )hyperbilirubinemia( / צהבת. יחד עם זאת, דווח על התפתחות הדרגתית של Vold בחולים המטופלים לאורך זמן בציקלופוספמיד במינונים נמוכים הגורמים לדיכוי מערכת החיסון.Vold וכשל רבמערכתי עלולים להתפתח כסיבוך של )hepatorenal( תסמונת כבדכלייתית במקרים של Vold שנמצא קשור לציקלופוספמיד דווח על מקרי מוות. גורמי סיכון ההופכים חולה לרגיש לפיתוח Vold עקב טיפול במינון גבוה להפחתת עומס גידולי כוללים: ליקויים קודמים קיימים בתפקוד הכבד טיפול בהקרנות לבטן רמת ביצוע נמוכה גנוטוקסיות )רעילות לחומר הגנטי בתא( אנדוקסן בקסטר הוא חומר גנוטוקסי המסוגל לגרום לשינוי גנטי בתאים סומטיים הן בגברים והן בנשים. לכן, במהלך טיפול באנדוקסן בקסטר, על נשים מטופלות להימנע מלהיכנס להיריון, ועל גברים מטפולים להימנע מלהכניס להריון. על גברים להימנע מלהכניס להריון עד 6 חודשים מן הטיפול. מחקרים בבעלי חיים מציינים כי חשיפה של ביציות במהלך תקופת התפתחות הזקיק עלולה לגרום לאחוזים נמוכים יותר של שתלים )implants( והריונות ולהגביר את הסיכון למומים. יש להביא השפעה זו בחשבון במקרים של הפריה או הריון מתוכנן עם תום הטיפול בציקלופוספמיד. משך ההתפתחות המדויק של זקיק בבעלי חיים אינו ידוע, אך הוא עשוי לארוך למעלה משנה. נשים וגברים שהנם פעילים בדרך כלל מבחינה מינית, חייבים להשתמש באמצעי מניעה יעילים במהלך תקופה זו )עיינו גם בפסקה 4.6(. 5 עמוד מתוך 20

6 6 השפעה על פוריות 1 ציקלופוספמיד מפריע להתהוות הביציות בשחלה וליצירת הזרע. התרופה עלולה לגרום לעקרות בשני המינים. > התפתחות עקרות תלויה ככל הנראה במינון הציקלופוספמיד, במשך הטיפול ובמצב תפקוד בלוטות המין בעת הטיפול. עקרות הנובעת משימוש בציקלופוספמיד עלולה להיות בלתי הפיכה בחלק מן החולים. נשים שיעור ניכר של חולות המטופלות בציקלופוספמיד עלולות לפתח אלוסת, זמני או קבוע, המלווה בהפרשה מופחתת של אסטרוגן והפרשה מוגברת של גונדטרופינים. אלוסת עלול להפוך קבוע בייחוד אצל נשים מבוגרות. טיפול בציקלופוספמיד נמצא קשור גם למיעוט וסת. ילדות לפני גיל ההתבגרות, המטופלות בציקלופוספמיד מפתחות בדרך כלל מאפיינים מיניים משניים והמחזור שלהן בדרך כלל תקין. ילדות לפני גיל ההתבגרות, המטופלות בציקלופוספמיד מסוגלות להרות בסופו של דבר. נערות המטופלות בציקלופוספמיד, אשר תפקוד השחלות שלהן נשמר לאחר הפסקת הטיפול, הנן בסיכון גבוה יותר לפיתוח הפסקת וסת מוקדמת )הפסקת המחזור לפני גיל 40(. גברים גברים המטופלים בציקלופוספמיד עלולים לפתח מיעוט זרע או חוסר זרע המקושרים בדרך כלל להפרשה מוגברת של גונדטרופין והפרשה נורמלית של טסטוסטרון. אונות מינית וליבידו בדרך כלל אינם נפגעים בחולים אלו. ילדים טרם גיל ההתבגרות המטופלים בציקלופוספמיד, עלולים ככלל לפתח מאפיינים מיניים משניים, ולסבול ממיעוט זרע או חוסר זרע. ניוון אשכים atrophy( )testicular עלול להתרחש ברמות שונות. חוסר זרע הנגרם כתוצאה מטיפול בציקלופוספמיד הפיך בחלק מן החולים, עם כי עלולות לעבור מספר שנים מתום הטיפול ועד להיפוך. גברים שהטיפול בציקלופוספמיד גרם להם עקרות זמנית, הצליחו בסופו של דבר להביא ילדים לעולם. כיוון שטיפול באנדוקסן בקסטר מעלה את הסיכון לעקרות בלתי הפיכה בגברים, יש לידע את האחרונים לגבי האפשרות לשמור זרע טרם הטיפול. תגובות אנפילקטיות, רגישות ביןתרופתית לחומרים מאלקלים דווח על תגובות אנפילקטיות לרבות אלו שהסתיימו במוות בשילוב עם ציקלופוספמיד. דווח על אפשרות לרגישות בין תרופתית עם חומרים מאלקלים אחרים. 6 עמוד מתוך 20

7 7 שינויים בתהליך ריפוי פצעים ציקלופוספמיד עלול להתערב בתהליך הטבעי של ריפוי פצעים. אזהרות התקרחות דווח כי בדרך כלל מתן מינונים מוגדלים עלול לגרום להתקרחות. ההתקרחות עלולה להתפתח לקרחת. השיער אמור לצמוח חזרה אחרי הטיפול בתרופה, או במהלך הטיפול עם כי עלול להיות שוני בצפיפותו ובצבעו. בחילות והקאות לקיחת ציקלופוספמיד עלולה לגרום לבחילות והקאות. יש להביא בחשבון הנחיות תקפות לגבי שימוש בתרופות מונעות הקאה למניעת בחילות והקאות ולשיפור ההרגשה. אלכוהול עלול להגביר את השפעות נוגדי ההקאה ואת תחושת הבחילות הנגרמת מציקלופוספמיד; מסיבה זו, על חולים המטופלים בציקלופוספמיד להימנע מצריכת אלכוהול. דלקת הפה לקיחת ציקלופוספמיד עלולה לגרום לדלקת הפה Mucositis( Oral דלקת וכיבים בחלל הפה(. יש להביא בחשבון הנחיות תקפות למניעת דלקת הפה ולטיפול בה במקרה שקיימת. יש לשים לב במיוחד להיגיינת הפה על מנת להפחית את היארעות דלקת הפה. הזרקה מחוץ לווריד )Paravenous( מרגע שההשפעה הציטוסטטית של אנדוקסן בקסטר מורגשת לאחר תחילת פעולתו, דבר המתרחש בעיקר בכבד, קיים רק סיכון מזערי בודד לפגיעה ברקמות עקב הזרקה בטעות מחוץ לווריד.)para( הערה במקרה שבטעות בוצעה הזרקה חוץורידית, יש להפסיק את האינפוזיה מידית, לרוקן את הנוזל המועבר דרך הצינורית ולהתערב באמצעים הולמים אחרים; כגון שטיפת האזור בתמיסת מלח ועצירה מוחלטת של תנועת הגפיים. שימוש בתרופה בחולים הסובלים מאיספיקה כלייתית 7 עמוד מתוך 20

8 8 בחולים עם כשל כלייתי, בייחוד כשל חמור, המחדל הקטן ביותר בהסרת כיליה עלול לגרום לרמות גבוהות של ציקלופוספמיד ומטבוליטים שלו בפלזמה. דבר זה עלול לגרום לרעילות מוגברת ויש להביאו בחשבון בקביעת המינון עבור חולים מוסג זה. עיינו גם בסעיף 4.2. שימוש בתרופה בחולים עם ליקויים בתפקודי כבד ניתן לקשר בין אי ספיקת כבד חמורה לבין הפעלה חלשה יותר של ציקלופוספמיד. דבר זה עלול לשנות את יעילות הטיפול בציקלופוספמיד ויש להביאו בחשבון בקביעת המינון ופירוש תגובת המינון שנבחרה. שימוש לרעה באלכוהול עלול להגביר את הסיכון להתפתחות ליקויים בתפקודי כבד. שימוש בתרופה בחולים העוברים כריתה של בלוטת יותרת הכליה חולים עם תתפעילות בלוטת יותרת הכליה עשויים להזדקק להגדלת מינון תחליפי הקורטיקוסטרואידים במידה ויחשפו למתח כתוצאה מרעילות התרופות הציטוסטטיות, לרבות ציקלופוספמיד. בדיקות אבחוניות בחולים סוכרתיים יש לבדוק את רמת הסוכר הדמי באופן סדיר, על מנת לאפשר התאמה מהירה של מדיניות הטיפול האנטיסוכרתי הניתן )עיינו גם בפרק העוסק ב"תגובות בין תרופות"(. תגובות בין תרופתיות לקיחה בוזמנית או עוקבת של חומרים או טיפולים אחרים העלולה להגביר את סבירות או חומרת השפעות הרעילות )עקב אינטראקציה פרמקודינמית או פרמקוקינטית( דורשת הערכה אינדיבידואלית זהירה של יתרונות וסיכונים. חולים המקבלים טיפול תרופתי משולב צריכים להיבדק בתשומת לב לאיתור סימני רעילות על מנת לאפשר תגובה מידית. חולים המטופלים בציקלופוספמיד ובחומרים המפחיתים את פעילותו חייבים להיות תחת השגחה לאיתור ירידה אפשרית ביעילות הטיפול ובצורך להתאמת המינון. תגובות ביןתרופתיות המשפיעות על הפרמקוקינטיקה של ציקלופוספמיד והמטבוליטים שלו כאשר תרכובת סולפונילוריאה ניתנת בוזמנית עם אלופורינול או הידרוכלורותיאזיד, ההשפעה ההיפוגליקמית שלה כמו גם דיכוי מח העצם עלולים להתגבר. השפעול המופחת של ציקלופוספמיד עלול לגרום לשינוי יעילות הטיפול בציקלופוספמיד. חומרים מעכבי שפעול ציקלופוספמיד כוללים: אפרפיטנט )Aprepitant( בופרופיון )Bupropion( בוסולפן )Busulfan( מתן מינונים גבוהים של אנדוקסן בקסטר 24 שעות אחרי טיפול במינונים גבוהים של בוסולפן, עלול לגרום לפינוי מצומצם יותר והארכת זמן מחצית החיים לסילוק ציקלופוספמיד. ציפרופלוקסאסין :(Ciprofloxacin( מתן אנטיביוטיקה על בסיס פלורוקינולון )flourochinolone( )כדוגמת ציפרופלוקסאסין( טרם תחילת טיפול באנדוקסן בקסטר )בייחוד במקרה של התאמה להשתלת מח עצם שבוצעה קודם לכן( עלול להפחית את יעילות האנדוקסן בקסטר ולכן להוביל להחמרה במחלה הראשונית. 8 עמוד מתוך 20

9 כלורמפניקול :)Chloramphenicol( מתן בוזמני של כלורומפניקול מוביל להארכת מחציתהחיים של הציקלופוספמיד והשהיית חילוף החומרים. פלוקונאזול Fluconazole( (, איטראקונאזול :)Itraconazole( ידוע כי תרופות לטיפול בפטריות ממשפחת ה Azole )פלוקונאזול, איטראקונאזול( מעכבות את פעילות חילוף החומרים של ציקלופוספמיד באמצעות ציטוכרום p450. חולים המטופלים באיטראקונאזול הדגימו יותר חשיפה למטבוליטים רעילים של אנדוקסן בקסטר. פראסוגרל )Prasugrel( סולפונאמידים תיוטפה :)Thiotepa( בטיפולים כימותרפיים במינונים גבוהים הודגם עיכוב חזק של השפעול הביולוגי activation( )bio של ציקלופוספמיד על ידי תיוטפה כאשר תרופה זו ניתנת שעה לפני מתן האנדוקסן בקסטר. רצף ותזמון חומרים אלו עשוי להיות בעל חשיבות מכרעת. עלייה בריכוז מטבוליטים ציטוטוקסיים עשויה להופיע עם מתן: אלופורינול מימן כלורי סימטידין דיסולפיראם )Disulfiram( גליצראלדהיד משרנים (inducers( של אנזימים מיקרוזומלים בכבד האנושי ומחוצה לו (extrahepatic( )כגון אנזימי ציטוכרום p450(: יש להביא בחשבון את פוטנציאל ההשראה של אנזימים מיקרוזומלים פנים וחוץ כבדיים, בעת טיפול קודם או בוזמני בחומרים הידועים כגורמים להתגברות הפעילות של אותם אנזימים, כגון ריפמפיצין, פנוברביטול, קרבאמזפין, בנזודיאזפין, פניטואין, היפריקום וקרטיקוסטרואידים. מעכבי פרוטאז: השימוש במעכבי פרוטאז עלול להגביר את ריכוז המטבולטים הציטוטוקסים. בחולים המקבלים ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין ואטופוסיד,)CDE( השימוש בטיפולים מבוססי מעכבי פרוטאז נמצא קשור להיארעות גבוהה יותר של זיהומים ונויטרופניה בהשוואה לשימוש בטיפולים מבוססי.NNR1 אונדנסטרון :(Ondansetron( נמצאה פרמקוקינטיקה בין אונדנסטרון ואנדוקסן בקסטר )במינונים גבוהים( אשר בשילוב עם ציקלופוספמיד גרמה להפחתת השטח מתחת העקומה.)AUC( כיוון שאשכולית מכילה הרכב שעלול לעכב את פעולת הציקלופוספמיד ועקב כך את יעילותה, על חולים להימנע מאכילת אשכוליות או שתיית מיץ אשכוליות. 9 תגובות ותגובות בין תרופתיות פרמקודינמיות למנגנונים שאינם ידועים כבעלי השפעה על שימוש בציקלופוספמיד שילוב ציקלופוספמיד או שימוש עוקב בו עם חומרים אחרים בעלי רעילות דומה עלול לגרום להרעלה משולבת )חמורה(. שילוב זה עלול לגרום לעלייה ברעילות במערכת ייצור תאי הדם )hematotoxicity( ו/או לדיכוי מח העצם על ידי שילוב השפעות ציקלופוספמיד עם, לדוגמה: מעכבי :ACE מעכבי האנזים המהפך אנגיוסטין (ACE) עלולים לגרום להתפתחות לויקופניה. 9 עמוד מתוך 20

10 10 נטליזומאב )Natalizumab( פקליטקסל :)Paclitaxel( עלייה ברמת החומרים הגורמים להרס כדוריות אדומות (hematoxicity( דווחה כאשר ציקלופוספמיד ניתן לאחר אינפוזיה של פקליטקסל. תרופה משתנת על בסיס תיאזיד זידווודין )Zidovudine( )cardiotoxicity( השפעות ציקלופוספמיד עלולות לגרום לעלייה ברעילות לרקמת הלב בשילוב למשל עם: אנטרציקלין )Anthracycline( פנטוסטאטין ציטרבין )Cytarabine( מתן מינון גבוה של אנדוקסן בקסטר וציטרבין באותו יום, עלול לגרום לרעילות מוגברת ברקמת הלב, לאחר פרק זמן קצר ביותר, בהתחשב בעובדה שכל אחד מן החומרים הללו רעיל בפני עצמו לרקמת הלב. טיפול בהקרנות ללב טרסטוזומאב (Trastuzumab( השפעות ציקלופוספמיד עלולות לגרום לעלייה ברעילות ריאתית בשילוב עם החומרים הבאים למשל: אמיודארון GSCF GMCSF )גורם מעודד מושבות, גורם מעודד מושבות של מקרופאגים גרנולוציטים וגרנולוציטים(: דיווחים מצביעים על עלייה בסיכון לרעילות ריאתית )דלקת ריאות, לייפת בנאדיות הריאה( בחולים המטופלים בכימותרפיה ציטוטוקסית לרבות אנדוקסן בקסטר ו GCSF או GM.CSF השפעות ציקלופוספמיד עלולות לגרום לעלייה ברעילות לתאי הכלייה בשילוב עם החומרים הבאים למשל: אמפוטריצין B אינדומטצין: יש לנהוג זהירות רבה בעת מתן בוזמני עם אינדומטצין, כיוון שדווח על מקרה אחד של הרעלת מים חריפה. עלייה ברעילויות אחרות: אזאתיופרין :)Azathioprine( סיכון מוגבר לרעילות הכבד )נמק בכבד( בוסולפן, שכיחות גבוהה יותר למחלה חסימתית של כלי דם ומוקוזיטיס מעכבי האנזים פרוטאז: עלייה בשכיחות מוקוזיטיס. תגובות ביןתרופתיות אחרות: אלכוהול: בבעלי חיים עם סרטן, נצפתה פעילות נגד גידולים במקרים של צריכה מופחתת של אתנול )אלכוהול( שניתן יחד עם מינון נמוך של ציקלופוספמיד דרך הפה. בחלק מן החולים, אלכוהול יכול להגביר השפעות של סמי הקאה ואת תחושת הבחילה הנגרמת מציקלופוספמיד. 10 עמוד מתוך 20

11 11 Wegener s ( בחולים הסובלים מ'ווגנר גרומולמטוזיס' :)Etanercept( אטנרצפט,)granulomatosis הוספת אטנרצפט לטיפול הרגיל בציקלופוספמיד נמצאה קשורה לעלייה בהיארעות של גידולים מוצקים שאינם עוריים. מטרונידאזול: בחולה המטופל בציקלופוספמיד ומטרונידאזול, נצפתה אנצפלופתיה חריפה. הגורם למחלה אינו ברור. במחקר בבעלי חיים, טיפול משולב בציקלופוספמיד ומטרונידאזול נמצא קשור לעלייה ברעילות ציקלופוספמיד. טאמוקסיפן: שימוש בוזמני בטמוקסיפן בטיפול כימותרפי עלול להגביר את הסיכון לסיבוכים תרומבואמבוליים. תגובות ביןתרופתיות המשפיעות על הפרמקינטיקה ו/או על פעולותיהן של תרופות אחרות. בופרופיון: מטבוליזציה של ציקלופוספמיד על ידי CYP 286 עשויה לעכב את המטבוליזציה של בופרופיון. קומארין Coumarin( (: בחולים המטופלים ב'וארפארין' )קומדין( וציקלופוספמיד דווח על עלייה וירידה בהשפעת ה'וארפריןי. ציקלוספורין: בחולים המקבלים טיפול משולב באנדוקסן בקסטר וציקלוספורין נמצא כי ריכוז הצריון (cerica( של ציקלוספורין נמוך מזה שנמצא בחולים שקיבלו רק ציקלוספורין. התגובה הבין תרופתית עשויה לגרום להגברת היארעות תגובות הדחייה. סמים מרפישרירים מנטרליקוטביות relaxants( :)Depolarizing muscle כאשר הטיפול כולל בוזמנית סמים מנטרליקוטביות להרפייתשרירים )כגון הליד סוקסיניל כולין [ succinylcholine,)]halides הטיפול עלול לגרום לדוםנשימה ממושך כתוצאה מעיכוב עקבי ומשמעותי של אנזים כולינסטראז. במקרה שהחולה טופל בציקלופוספמיד עד 10 ימים מביצוע הרדמה כללית, יש לעדכן את המרדים. דיגוקסין :)Digoxin( מדיווחים עולה כי טיפול ציטוסטטי משנה את יכולת המעיים לספוג טבליות המכילות דיגוקסין ובטאאצטילדיגוקסין. חיסונים: כיוון שלציקלופוספמיד יש השפעות מדכאות מח עצם, החולה עלול להציג תגובה פחותה לתרכיבי חיסון הניתנים בוזמנית: חיסון המכיל תרכיבי חיסון חיים עלול להימצא קשור לזיהום הנובע ממתן תרכיב החיסון. וראפאמיל :(Verapamil( דיווחים מצביעים על כך שטיפול ציטוסטטי משנה את יכולת הספיגה בגוף של וראפאמיל הניתן דרך הפה. אזהרות מיוחדות פוריות, הריון והנקה יש להביא בחשבון את המעבר האפשרי של אנדוקסן בקסטר דרך שליית האם. טיפולים בציקלופוספמיד עלולים לגרום סטיות גנוטיפיות בגברים ובנשים משך פרקי זמן מסוימים. במקרה שישנם סימנים כלשהם לכך שחיי החולה בסכנה במהלך הטרימסטר הראשון להריון, חובה על החולה להתייעץ ברופא לצורך ביצוע הפלה. ישנם דיווחים על מומים מולדים בילדים שנולדו לנשים שטופלו בציקלופוספמיד במהלך הטרימסטר הראשון להריון. עם זאת, היו גם דיווחים על ילדים שנולדו ללא מומים לנשים שנחשפו במהלך הטרימסטר הראשון. 11 עמוד מתוך 20

12 אחרי הטרימסטר הראשון להריון, אם לא ניתן לדחות את הטיפול והחולה מעוניינת להמשיך בהריון, ניתן לבצע טיפול כימותרפי לאחר יידוע החולה לגבי הסיכון הקטן אך האפשרי להשפעה על התפתחות העובר )טרטוגנית(. חשיפה תוךרחמית לציקלופוספמיד עלולה לגרום להפסקת הריון, פיגור בהתפתחות העובר והשפעות רעילות לעובר הבאות לידי ביטוי בתינוקות שזה עתה נולדו, לרבות לויקופניה, אנמיה, פנציטופניה, היפופלזיה חמורה של מח העצם ודלקת במערכת העיכול. במהלך הטיפול באנדוקסן בקסטר ועד 6 חודשים מתום הטיפול, נשים צריכות להימנע מלהיכנס להיריון, וגברים צריכים להימנע מלהכניס להריון. תוצאות מחקרים בבעלי חיים מצביעות על כך שהסיכון המוגבר להפסקת הריון וליכולת ללדת יימשך לאחר הפסקת הטיפול בציקלופוספמיד, כל עוד ישנן ביציות/ זקיקים שנחשפו לציקלופוספמיד בשלב כלשהו של ההבשלה. כיוון שציקלופוספמיד עובר לחלב האם, על אימהות להימנע מהנקת ילדיהן כאשר הן במסגרת טיפול. בתינוקות יונקים של נשים שטופלו בציקלופוספמיד דווח על נויטרופניה, המוגלובין נמוך ושלשול. יש לעדכן גברים האמורים להיות מטופלים באנדוקסן בקסטר לגבי שימור זרע טרם הטיפול. 12 מינון, שיטה וזמן מתן התרופה אנדוקסן בקסטר יינתן רק על ידי רופא בעל ניסיון אונקולוגי. הטיפול מתחיל בדרך כלל במתן זריקות לתוך הווריד. אם הזרקה תוךורידית אינה אפשרית, אנדוקסן בקסטר ניתן להזרקה לתוך השריר. במקרים מיוחדים, ניתן להזרקה תוךצדרית,)intrapleural( תוך צפקית או מקומית. לטיפול ממושך או טיפול הדורש מינון תחזוקה, בעקבות נסיגה מוצלחת בתסמיני המחלה, מומלץ לצרוך את התרופה דרך הפה. הפעלת ציקלופוספמיד דורשת חילוף חומרים כבדי, לכן, טיפול משולב עדיף לתת דרך הפה או לתוךהוריד. שימוש שלא דרך המעיים תרופות הניתנות שלא דרך המעיים יש לבחון חזותית טרם מתן התרופה על מנת לאמוד את כמות חלקיקי החומר בתמיסה ואת צבעה, ככל שהתמיסה והמכל מאפשרים זאת. הזרקה תוךורידית של התרופה עדיף לבצע כאינפוזיה. להפחתת הסבירות של תופעות לוואי הקשורות לקצב מתן התרופה )כגון נפיחות בפנים, כאב ראש, נזלת, דלקת בקרקפת(, יש לתת את התרופה בקצב איטי ביותר באמצעות זריקה או אינפוזיה. בנוסף, משך האינפוזיה צריך להתאים לנפח ולסוג התמיסה שממנה מורכבת האינפוזיה. בהזרקה ישירה, יש להפוך את האנדוקסן בקסטר לתמיסה בעזרת תמיסת מלח פיזיולוגית )0.9% כלוריד הנתרן(. להכנת התמיסה להזרקה יש למלא אחר ההוראות בסעיף 5.6. טרם מתן התרופה שלא דרך המעיים, יש למוסס את המוצר לחלוטין. את המינון יש להתאים לצרכים האינדיבידואליים של כל חולה וחולה, תוך התחשבות בתגובות הכלליות ובתוצאות בדיקות הדם של החולה. בהעדר מרשם רופא, להלן המינונים מומלצים: 12 עמוד מתוך 20

13 13 2 א( טיפול ממושך: 63 מ"ג / ק"ג משקל גוף )שווה ל מ"ג / מ שטח פני הגוף( ;e.v. 2 ב( טיפול במרווחי זמן של 52 ימים ב 10 מ"ג/ ק"ג משקל גוף )שווה ל מ"ג / מ שטח פני הגוף(. e.v ; ג( טיפול במרווחי זמן של 2010 ימים: ב 20 עד 40 מ"ג/ ק"ג משקל גוף )שווה ל מ"ג / 2 מ שטח פני הגוף(. e.v ; משך הטיפול והמרווח בין מנת תרופה אחת למשניה תלוי בסימנים, בתרופות האונקולוגיות שניתן לקשור לציקלופוספמיד, במצבו הכללי של החולה, בפרמטרים מבדיקות מעבדה, בייחוד ספירות הדם. לטיפול תחזוקה יש לתת מ"ג ליום )41 טבליות מצופות(; במידת הצורך ייתכן כי יהיה ניתן לתת מינונים גבוהים יותר. תוך כדי לקיחת התרופה או מיד לאחר מכן, יש לצרוך כמות מספקת של נוזלים, בשתייה או על ידי אינפוזיה, על מנת לעודד מתן שתן רב מהרגיל ובכך להקטין את הסיכון לרעילות בדרכי הנשימה. לכן, עדיף לקחת את התרופה בבוקר. חשוב לוודא כי החולה מרוקן את שלפוחית השתן במרווחי זמן סדירים. המינונים המצוינים לעיל מתייחסים בעיקר לטיפולים חדתרופתיים העושים שימוש בחומר הפעיל ציקלופוספמיד. כאשר אנדוקסן בקסטר קשור לחומרים ציטוסטטיים אחרים בעלי רעילות דומה, ייתכן כי יהיה צורך להפחית את המינון או להאריך את מרווח הזמן בין טיפולים. ניתן להניח כי השימוש בחומרים מעוררי ייצור תאי דם [hematopoiesis] )גורמים מעודדי מושבות וחומרים מעוררי ייצור כדוריות דם אדומות )]erythropoiesis[ מפחית את הסיכון לסיבוכים הנובעים מדיכוי מח העצם ו/או מסייע במתן המינון המתוכנן. המלצות להפחתת מינון עבור חולים הסובלים מדיכוי מח העצם ספירת טסיות (ų) ספירת לויקוציטים (ų) > 100,000 > , , > 50,000 > 2500 המלצות להפחתת מינון בחולים עם איספיקת כבד או כליות מינון 100% מן המינון המתוכנן 50% מן המינון המתוכנן נרמול הערכים או על פי החלטת הרופא ================================================================ אי ספיקת כבד או כליות חמורה דורשת הקטנת מינון. איספיקת כבד חמורה עשויה להיות מקושרת לשפעול מוגבל של ציקלופוספמיד. דבר זה יכול לגרום לשינוי ביעילות הטיפול בציקלופוספמיד ויש להביאו בחשבון בקביעת המינון ופירוש התגובה למינון. בחולים עם איספיקת כליות חמורה, ההחסרה הקטנה ביותר עלולה לגרום לעלייה ברמות הציקלופוספמיד והמטבוליטים שלו בפלזמה. דבר זה יכול לגרום לעלייה ברעילות ויש להביאו בחשבון בקביעת המינון בחולים מסוג זה. 13 עמוד מתוך 20

14 14 בחולים שערכי הצריון (cerica( בבילירובין שלהם בתחום שבין 3.1 ל 5 מ"ג/ 100 מ"ל מומלץ להפחית 25% ובחולים ששיעור הסינון הפקעתי שלהם נמוך מ 10 מ"ל / דקה מומלץ להפחית 50%. ציקלופוספמיד והמטבוליטים שלו ניתנים להפרדה בדיאליזה, אף על פי שייתכנו הבדלים בפינוי בהתאם לסוג הדיאליזה המבוצעת. בחולים הזקוקים לדיאליזה יש לשמור על מרווח זמן ניכר בין מתן הציקלופוספמיד לבין פעולת הדיאליזה. זקנים בחולים זקנים, מעקב הרעילות והצורך בהתאמת מינון חייבים לשקף את תדירות השינוי הגבוהה ביותר בתפקוד הכבד, הכליות, הלב ואיברים אחרים, כמו גם נוכחות של טיפולים תרופתיים אחרים הניתנים בוזמנית. טיפול בתרופות הטיפול בציקלופוספמיד והכנתו יעשו תמיד בהתאם להנחיות התקפות לגבי טיפול בטוח בחומרים ציטוטוקסיים. ציפוי הטבליות מונע מהאנשים המטפלים בהן להיות במגע ישיר עם החומרים הפעילים. על מנת למנוע חשיפה לא מכוונת של גורמי צד שלישי לחומרים הפעילים, אין לחלק או לרסק את הטבליות. הכנת תמיסה להזרקה: אנדוקסן בקסטר מוכן לשימוש תוךורידי בבקבוקון זכוכית סוג.III להכנת תמיסה להזרקה, יש להוסיף לאבקה היבשה תמיסת מלח פיזיולוגית )0.9% כלוריד הנתרן( בכמויות הבאות: 1 גרם 1069 מ"ג 1000 מ"ג 50 מ"ל 500 מ"ג מ"ג מ"ג 25 מ"ל 200 מ"ג מ"ג מ"ג 10 מ"ל אנדוקסן בקסטר בבקבוקון זכוכית סוג III חומר יבש בהתאם לציקלופוספמיד נטול מים תמיסה פיזיולוגית טרם מתן התרופה דרך הוריד, על החומר להיות מומס לחלוטין. החומר מתמוסס בקלות כאשר הבקבוקון, לאחר השרייתו בממיס )תמיסת מלח(, מנוער נמרצות למשך חצי דקה לפחות. אם החומר לא מתמוסס במהירות ומותיר משקעים, יש להשאירו עומד למשך מספר דקות עד שהתמיסה מתבהרת. הזרקת הממיס לתוך הבקבוקון עלולה ליצור לחץ שאותו ניתן למנוע על ידי החדרת מחט סטרילית נוספת לתוך פקק הגומי, לשחרור האוויר הכלוא בבקבוקון. ציקלופוספמיד מתמוסס במים הנו היפותוני, ואין להזריקו ישירות. ציקלופוספמיד הניתן באינפוזיה, ניתן להמיס על ידי הוספת מים סטריליים המוחדרים לתמיסות אינפוזיה המומלצות לשימוש תוךורידי. 14 עמוד מתוך 20

15 15 תרופה זו מתאימה לשימוש עם תמיסות האינפוזיה הבאות: תמיסת כלוריד הנתרן, תמיסת גלוקוז, תמיסת כלוריד הנתרן וגלוקוז, כלוריד הנתרן ואשלגן כלורי, תמיסה של אשלגן כלורי וגלוקוז. את התמיסה יש להזריק קרוב ככל הניתן להכנתה. חיי המדף של התמיסה: שעתיים עד 3 שעות. מנתיתר השלכות חמורות של מנת יתר כוללות סימני רעילות תלויימינון כגון דיכוי מח העצם, רעילות במערכת השתן, איספיקת הלב )לרבות התקף לב(, מחלת חסימתית של ורידי הכבד ( Hepatic )venoocclusive disease ודלקת הפה. עיינו בסעיף 4.4. כיוון שלא ידוע על סותרן )antidote( ספציפי לציקלופוספמיד, מומלץ להשתמש בו בזהירות. ציקלופוספמיד ניתן להפרדה בדיאליזה. לכן, במקרה של מנתיתר, הרעלה מקרית או ניסיון התאבדות, יש לבצע במהירות המודיאליזה. 78 מ"ל לדקה הוא הריכוז שחושב עבור דיאליזת פינוי של ציקלופוספמיד שלא עבר חילוף חומרים ודורש דיאליזה )פינוי כלייתי רגיל הנו כ 115 מ"ל לדקה(. קבוצת עבודה שנייה דיווחה על ערך של 194 מ"ל לדקה. לאחר 6 שעות של סינון במכשיר הדיאליזה, זוהו 72% ממנת הציקלופוספמיד שנלקחה. מנת יתר עלולה לגרום, בין יתר התגובות, לדיכוי מח העצם, בעיקר מיעוט תאי דם לבנים.)leukocytopenia( חומרת דיכוי מח העצם ומשכו תלויים בכמות מנת היתר. יש צורך בניטור תכוף של ספירות הדם ושל החולה עצמו. במקרה של נויטרופניה, יש לבצע טיפול מונע בזיהום כמו גם טיפול אנטיביוטי. אם מתפתחת תרומבוציטופניה יש לוודא החלפת טסיות דם על פי צורך. טיפול מונע עם יורומיטקסן (mesna( בדלקת שלפוחית השתן חיוני למניעת או הגבלת השפעות רעילות שתן הנובעת מלקיחת מנת יתר של ציקלופוספמיד. תופעות לוואי כמו כל התרופות, אנדוקסן בקסטר עלול לגרום לתופעות לוואי בלתי רצויות, עם כי לא כל החולים סובלים מתופעות אלו. תגובות שליליות בניסויים קליניים רשימת התגובות השליליות הנלוות לציקלופוספמיד מבוססת על נתוני מעקב שנאספו לאחר שיווק התרופה (postmarketing( )עיינו להלן(, תגובות שליליות מנתוני מעקב לאחר שיווק התרופה התדירות מבוססת על הסולם הבא: שכיח ביותר )1/10 (, שכיח )1/10> 1/100 <(, לא שכיח <1/100( 1/1,000,)> נדיר <1/1,000( 1/10,000,)> נדיר ביותר,)<1/10,000( לא ידוע )תגובות שליליות שדווחו על פי נתוני מעקב שנאספו לאחר שיווק התרופה(. 15 עמוד מתוך 20

16 16 נדיר > 1/1000 <1/10,000 לא רגיל > /10,000 <1/1000 שכיח >1/100 <1/10 סיווג ראשוני של מערכות איברים זיהומים 1 והתפשטות נגעים גידול שפיר, ממאיר ובלתי מוגדר )לרבות ציסטות ופוליפים( שכיח ביותר >1/10 זיהום נדיר ביותר < 1/10,000 לרבות דיווחים יחידים לא ידוע 3 לימפומה סרקומה קרצינומת תאי כליה סרטן אגן הכליה סרטן בלוטת התריס השפעה מסרטנת על צאצאים התפתחות גידול קיים* פנציטופניה אגרנולוציטוזיס גרנולוציטופניה לימפופניה המוגלובין נמוך דלקת ריאות אלח דם הלם ספטי* תסמונת פירוק הגידול גידולים משניים גידול בשלפוחית השתן שינויים בתאי הדם במח העצם סרטן בדרכי השתן 2 לוקמיה חמורה 5 תרומבוציטופניה אנמיה דיכוי מח 4 העצם לויקופניה נויטרופניה ליקויים במערכת ייצור רקמת הלימפה ליקויים במערכת החיסון הפרעות אנדוקריניות דיכוי המערכת החיסונית קדחת נויטרופנית 6 תסמונת המוליטית אורמית קרישה תוךכלית מפושטת תגובות אלרגיות* anaphylactoid/ anaphylactic תסמונת הפרשה לא תקינה של )SIADH( ADH הרעלת מים בעיות ביוץ בלתי הפיכות תגובות רגישות יתר שוק אנאפילקטי הפרעות ביוץ ירידה ברמת הורמוני המין הנקבי עליה ברמות הגלוקוז בדם ירידה ברמות הגלוקוז בדם אנצפלופתיה תסמונת אנצפלופתיה אחורית הפיכה מיאלופתיה דיסאסתזיה רגישות נמוכה לכאב רעד חוש טעם פגום פרוסמיה דמעת יתר כבדות שמיעה טנטון טכיקרדיה חדרית הלם קרדיוגני תפליט מסב הלב 7 אי ספיקת שריר הלב בלוויית דימום אי ספיקה חדרית שמאלית ברדיקרדיה דפיקות לב )פעמת( מרווח QT ב ECG מוארך ירידה במקטע פליטה תסחיף ריאתי פקקת ורידית דלקת כלי הדם איסכמיה היקפית אדמנת )אריתמה( דלקת ריאות מחלות ריאה מחלה חסימתית של ורידי הריאה דלקת סמפונות קטנים )ברונכיוליטיס אובליטרנס( דלקת ריאות מאורגנת דלקת נאדיות אלרגית הפרעות חילוף חומרים ותזונה הפרעות פסיכיאטריות הפרעות במערכת העצבים ליקויי ראייה ליקויים באוזן ובמבוך 7 הפרעות לבביות אנורקסיה נוירופטיה היקפית פולנוירופתיה נוירולגיה חרשות מחלת שריר הלב איספיקת לב* טכיקרדיה דלקת שריר הלב התייבשות ורטיגו טשטוש הראייה אצירת נוזלים תתנתרן בדם בלבול התקפים נמלול שינויים בחוש הטעם עיוות בחוש הטעם אנצפלופתיה כבדית ראיה לא תקינה דלקת הלחמית בצקת מקולרית הקשורה לרגישות יתר פרפור פרוזדורי פרפור חדרי תעוקת חזה אוטם שריר הלב דום לב דלקת קרום הלב הפרעת קצב הפרעת קצב חדרית הפרעת קצב עלחדרית )Supra( 8 בעיות בכלי הדם בעיות נשימה, חזה ומדיאסטינליות דימום תסחיף פקיקי שינויים בלחץ הדם )יתר לחץ, תת לחץ( עווית סמפונות קוצר נשימה דלקת בין רקמתית של שלפוחית השתן מלווה בשיעול דלקת ריאות לייפת בין רקמתית ריאתית כרונית בצקת ריאתית עם שיעול 16 עמוד מתוך 20

17 17 תפליט צדרי איספיקה נשימתית תסמונת מצוקה נשימתית חריפה )ARDS( היפוקסיה יתר לחץ דם ריאתי גודש באף גירויים באף כאבים בלוע התחתון נזלת עיטוש כאבי בטן אינוחות בבטן דימום במערכת העיכול דלקת המעי הגס דלקת מעיים דלקת המעי העיוור דלקת בלוטית מצד האוזן דלקת כבד חסימתית hepatitis( )Cholestatic דלקת כבד ציטוליטית עימדון מרה רעילות הכבד איספיקת כבד עליית בילוריבין ברמות הדם תפקוד כבד לא תקין עלייה באנזימי הכבד )עלייה באמינוטרנספראז אספרטאט, עלייה בפוספאטזה בסיסית בדם, גאמאגלוטמילטרנספראז( אדמנת רבצורתית מוגליות הכפות אריתרודיסאסתזיה חרלת )אורטיקריה( שלפוחיות אדמנת נפיחות בפנים הזעת יתר טרשת רקמת חיבור עוויתות שרירים שיגרון שרירי Antralgia נמק אבובית הכליה מחלות אבובית הכילה מחלת כליות חריפה דלקת שופכה מדממת כיב דלקת שלפוחית השתן התכווצות שלפוחית השתן תפלה שתן כלייתית תאים אפיתליים לא טיפוסיים בשלפוחית השתן עלייה בחנקן אוריאה בדם )BUN( צירים מוקדמים עקרות כשל שחלתי מיעוט וסת ניוון אשכים דלדול אשכים ירידה בערכי האסטרוגן בדם עליה בערכי הגונדוטרופין בדם הפרעות במערכת העיכול מחלות כבד ודרכי מרה מחלות כבד ודרכי מרה נגעים בעור וברקמה התתעורית מחלות במערכת השרירים והשלד והרקמה המחברת מחלות כליה ודרכי השתן מחלות כליה ומערכת השתן הריון, לידה ותנאים סבלידתיים ליקויים במערכת הרבייה והחזה התקרחות ליקוי בייצור הזרע קרחות דלקת דמית בשלפוחית השתן מקרוהמטוריה מחלות ביוץ ווסת ליקויים בתפקודי כבד דלקת הכבד פריחה דלקות עור מצב מתמשך: מיעוט זרע חוסר זרע אלוסת מיימת התכייבות הרירית דלקת דמית במעי הגס והדק דלקת לבלב חריפה בחילות הקאות שלשול דלקת הפה עצירות מחלה חסימתית של ורידי הכבד הפטומגליה צהבת שפעול נגיף דלקת הכבד תסמונת סטיבנסג'ונסון נשילת עור תגובות עור חריפות שינוי צבע כפות הידיים, כפות הרגליים והציפורניים גרד דלקתי אדמנת באזור החשוף לקרינה התפרצות עור חריפה דלקת עור עקב הקרנות ניוון שרירי השלד )Rhabdomyolysis( התכווצויות דימום מתחת לשופכה (Suburethral( בצקת דופן שלפוחית השתן דלקת ביןרקמתית לייפת וטרשת של שלפוחית השתן איספיקה כלייתית כשל תפקודי כליה עלייה ברמות הקריאטינין בדם דלקת בשלפוחית השתן מיקרוהמטוריה 17 עמוד מתוך 20

18 18 מוות תוךרחמי של עוברים התפתחות בלתי תקינה של העובר פיגור גדילה תוך רחמי רעילות העובר מיגרנה כאבים תגובות במקום ההזרקה/ האינפוזיה )פקקת, נמק, דלקת וריד, דלקת, כאבים, נפיחות ואדמנת( Piuriorganiche disorder צמרמורות חולשה עייפות תשישות תחושה כללית של חולי מוקוזיטיס מחלות מולדות, משפחתיות ותורשתיות מחלות מערכתיות ותופעות הקשורות למקום מתן התרופה בדיקות אבחון קדחת כאבים בחזה עלייה במשקל שינויים ב ECG ירידה בערכי מקטע פליטה של חדר שמאל )LVEF( עלייה בערכי אנזים לקטט (LDH) בדם דהידרוגנאז עלייה בערכי חלבון מגיב C )CRP( 18 עמוד מתוך 20

19 * לרבות מקרי מוות 1 האירועים הבאים נמצאו קשורים לדיכוי מח העצם ודיכוי המערכת החיסונית כתוצאה מטיפול בציקלופוספמיד: עליה בסיכון ללקות בדלקת ריאות ובחומרת הדלקת )לרבות מקרי מוות(, שפעול של זיהומים סמויים אחרים חיידקיים, פטרייתיים, נגיפיים, חדתאיים וטפיליים, לרבות דלקת כבד נגיפית, שחפת, נגיף JC בחולימוח מתקדם רב מוקדי )leukoencephalopathy( )לרבות מקרי מוות(, דלקת ריאות פטרייתית jiroveci(,)pneumocystis שלבקת חוגרת, תולעי.strongyloides 2 לוקמיה מילואידית חריפה, לוקמיה פרומילואידית חריפה 3 לימפומה שאינה הודג'קין 4 דיכוי מח עצם מתבטא ככשל של מח העצם 5 סיבוך הנובע מדימום 6 עם מחלת פקקת של כלי הדם הקטנים 7 מחלות לב אחרות הנן: איספיקת לב מוגדש, תפקוד לקוח של חדר שמאל, דלקת שריר הלב, דלקת הלב. תפליט מסב הלב עלול להתפתח לטמפונדה לבבית. 8 מחלות וסקולריות אחרות: flushing 9 מחלות כליה אחרות: תסמונת אורמיה המוליטית )HUS( 19 ציות להוראות הכלולות בעלון ההסבר יקטין את הסיכון לתופעות לוואי. במקרה שאחת מתופעות הלוואי מחמירה, או אם הבחנתם בתופעות לוואי שאינן רשומות בעלון זה, פנו בבקשה לרופא המטפל או לרוקח. חיי מדף ואחסון מועד אחרון: עיינו בתאריך התפוגה המודפס על האריזה. תאריך התפוגה מתייחס למוצר המתווה כשהוא סגור ומאוחסן כראוי. אזהרה: אין להשתמש בתרופה לאחר מועד התפוגה המופיע על האריזה. יש לאחסן בטמפרטורת חדר שלא תעלה על 25 צ'. אין לאחסן את הבקבוקונים בטמפרטורה העולה על המצוין כיוון שהדבר יכול לגרום לירידה באיכות החומר הפעיל הניתן לזיהוי על ידי הצבע הצהבהב של תכולת הבקבוקון ויכול לקבל צורה של חומר מומס. על הרופא והאחות להימנע משימוש בבקבוקונים שתכולתם נראית כמתואר לעיל. יש להרחיק מהישג ידם של ילדים הרכב אנדוקסן בקסטר 50 מ"ג כל טבליה מצופה מכילה: מרכיב פעיל: ציקלופוספמיד חדמימה 53.5 מ"ג תואם ציקלופוספמיד נטולמים 50 מ"ג; מרכיבים בלתי פעילים: 85% גליצרול, ג'לטין, מגנזיום סטיארט, טלק, סידן פוספט דובסיסי, לקטוז, עמילן תירס; (85% Glycerol, Gelatin, Magnesium stearate, talc, calcium phosphate dibasic, lactose, corn starch;) 19 עמוד מתוך 20

20 20 רכיבים אחרים )ציפוי( אתיל אסטרי של חומצת אתילןגליקול מונטאן ( ester ethyl.)etilenglicolico Montan acid פוליסורבט 20, קרמלוז סודיום, פובידון, צורן דוחמצני קולואידי, מקרוגול 35000, סידן פחמתי, טלק, סוכרוז, טיטניום דוחמצני. אנדוקסן בקסטר 200 מ"ג באבקה להכנת תמיסה להזרקה. בקבוקון זכוכית סוג III מכיל: מרכיב פעיל: ציקלופוספמיד חדמימה מ"ג תואם ציקלופוספמיד נטולמים 200 מ"ג; מרכיבים בלתי פעילים: אין אנדוקסן בקסטר 500 מ"ג באבקה להכנת תמיסה להזרקה. בקבוקון זכוכית סוג III מכיל: ציקלופוספמיד חדמימה מ"ג תואם ציקלופוספמיד נטולמים 500 מ"ג; מרכיבים בלתי פעילים: אין אנדוקסן בקסטר 1 ג' באבקה להכנת תמיסה להזרקה. בקבוקון זכוכית סוג III מכיל: ציקלופוספמיד חדמימה מ"ג תואם ציקלופוספמיד נטולמים 1 ג'; מרכיבים בלתי פעילים: אין צורה ותוכן פרמצבטיים טבליות מצופות ואבקה לתמיסת הזרקה. אנדוקסן בקסטר 50 מ"ג, של טבליות מצופות: 5 חבילות של 10 טבליות. אנדוקסן בקסטר 200 מ"ג, אבקה להכנת תמיסה להזרקה: 10 בקבוקוני זכוכית מסוג.III אנדוקסן בקסטר 500 מ"ג, אבקה להכנת תמיסה להזרקה: 1 בקבוקון זכוכית מסוג.III אנדוקסן בקסטר 1 ג', אבקה להכנת תמיסה להזרקה: 1 בקבוקון זכוכית מסוג.III משווק מורשה ואחראי ייצור: Baxter S.p. A. Piazzale dell Industria, ROMA יצרן טבליות מצופות: Baxter Oncology GmbH D Halle (Germany) אבקה להכנת תמיסה להזרקה: Baxter Oncology GmbH D33790 Halle (Germany) מהדורה מתוקנת של העלון מאת סוכנות התרופות האיטלקית: אוקטובר שם היבואן: פרופארם בע"מ, ת.ד. 4046, זכרון יעקב ברקוד עמוד מתוך 20